СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ И КОНЦЕПЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА ПРЕПАРАТАМИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

 

ГУ «Институт патологии позвоночника и суставов им. проф. М.И. Ситенко

АМН Украины»

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ И КОНЦЕПЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА ПРЕПАРАТАМИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

П.В. Болховитин

Ключевые слова: остеоартроз, гиалуроновая кислота, коленный сустав

Введение.

Остеоартроз (ОА) коленного сустава является распространенным заболеванием у лиц трудоспособного возраста.

Фармакологическое лечение ОА коленного сустава включает препараты симптоматического действия (с быстрым или медленным эффектом) и препараты структурно-модифицирующего действия. Данное разделение предлагается [1-4] вне зависимости от пути введения препарата (внутрь, в полость сустава или даже местно).

Лечение патологии суставов путем внутрисуставного введения препаратов появилась еще 1938 г.[5] С этого времени с различным успехом применялись многие препараты: солевые растворы, прокаин, осмиевая кислота, кортикостероиды (начиная с 1950-х годов) и, в более недавнее время, мукополисахаридная полисерная кислота, апротинин, орготеин и препараты гиалуроновой кислоты (ГК) с высокой концентрацией и молекулярной массой (которые, по мнению ряда авторов, обладают высокой эффективностью при остеоартрозе). [6,7] ГК обладает множественными биологическими эффектами. [8-10]

Цель.

Проанализировать современные концепции (вязкоэластичной защиты и вязкообезболивающего эффекта) и современные тендеции (увеличения молекулярной массы и концентрации) применения препаратов гиалуроновой кислоты при остеоартрозе.

 

Материалы методы.

 

Были изучены источники информации с данными различных клинических исследований препаратов гиалуроновой кислоты. А также собственные наблюдения за возникновением и развитием различных концепций и тенденций на фармакологическом рынке Украины.

 

Результаты и их обсуждение.

Существуют препараты ГК с различной концентрацией и молекулярной массой (Таблица 1). ГК является важным компонентом синовиальной жидкости и хрящевой ткани. Это полисахарид с высокой молекулярной массой, состоящий из длинных, не содержащих серы прямых цепочек дисахаридов различной длины, состоящей из N -ацетилглюкозамина. ГК играет ряд ключевых ролей в трофике хряща и регуляции среды в полости сустава. При ОА, молекулярная масса и концентрация ГК снижаются. В настоящее время клинические данные о том, что благоприятный эффект ГК при симптомах ОА связан с ее молекулярной массой является дискуссионным. [9]

Таблица 1

Современные препараты гиалуроновой кислоты, применяемые при остеоартрозе у человека

Торговое наименование	Производитель	Молекулярная масса (Дальтон)	% конц. р-ра	Количество в 1 дозе (мл)	Рекомендуемое количество иньекций на курс
Ostenil®	Chemedica (Швейцария)	1,200,000	1	2	5
Ostenil®Plus	Chemedica (Швейцария)	1,400,000-1,600,000	2	2	2-3
Сингиал	Фармак (Украина)	3,000,000	1	2	5
Гиалган®	Fidia (Италия)	500-730,000	1	2	5
Synocrom	Cromapharma (Австрия)	1,600,000	1	2	5
Synocrom Forte	Cromapharma (Австрия)	2,100.000	2	2	3
Ostenil®Plus	Chemedica (Швейцария)	1,400,000-1,600,000	2	2	2-3
Durolane	Smith&Nephew (США)	1,000,000	2	3	1
Artz® (или Supartz®) (1987)	Seikagaku (Япония)	600-1,200,000	1	2	5
Healon® (не выведен на рынок	Biotrics (США)	2,000,000	1	2	2
Гиалган® (1988)	Fidia (Италия)	500-730,000	1	2	5
Synvisc® (1992, Канада)	Genzyme (США)	7,000,000 + гель	1	2	3
NRD 101	Roussel (Япония)	1,8-2,000,000	1	2,5	5 в исследовании
Orthovisc®	Anika (США)	1,7-2,000,000	1	2	3
Adant®	Meiji Seika (Япония)	600-1,200,000	1	2,5	5
Arthrum®	LCA (Франция)	2,000,000	1	2	3
Hyalart®	Fidia (Италия)	500-730,000	1	2	5

 

 

Исходя из этих данных возникла концепция вязкоэластичности визкосуплементации, которая базируется на механических свойствах ГА, которые в свою очередь зависят от молекулярной массы и концентрации. [11,12] За эталон данная концепция принимает молекулярную массу и концентрацию гиалуроновой кислоты в нормальной синовиальной жидкости. С точки зрения биомеханических свойств синовиальной жидкости – это имеет определенный смысл. Экзогенное введение гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой и концентрацией повышает амортизационные свойства синовиальной жидкости и припятствует дальнейшим дистрофическим изменениям со стороны суставного хряща и других внутрисуставных структур. С этой точки зрения имеет смысл применения ГА исключительно при раннем артрозе коленного сустава, когда дистрофические изменения не столь значительны.

Раннее был опубликован анализ рекомендаций по лечению ОА Американского Колледжа Ревматологии (ACR) и Европейской Лиги против Ревматизма (EULAR).[13,14] ACR рекомендует применение препаратов гиалуроновой кислоты (ГК) у отдельных пациентов, в то время как EULAR указывает, что «ГК, возможно, эффективна при ОА коленного сустава, но степень выраженности эффекта относительно невелика и пациенты, у которых возможна подобная терапия, определены недостаточно четко». Был выполнен обзор физиологических и фармакологических свойств ГК. [6-10] Литературные данные позволяют предположить, что первоначальная концепция «вязкоэластичности» [11,12]как механизма действия ГК недостаточна для объяснения долгосрочных клинических эффектов подобной терапии. Было показано, что ГК обладает множественными биологическими эффектами. [7] Более того, как было сказано ранее, гипотеза о том, что высокая молекулярная масса гиалуроновой кислоты является ключевым фактором ее клинической эффективности, недавно была поставлена под сомнение. [9] Aviad и Houpt предполагают, что концентрация ГК более важна, чем ее молекулярная масса. [6]

Первые исследования ГК при ОА коленного сустава у человека были выполнены в начале 1970-х годов Rydell и Balasz, [15] Peyron и Balasz [16] и, через несколько лет, Weiss и соавт. [17] В 1974 году, Peyron вводил 1, 2 или 3 мл ГК (Healon®) в 23 коленных сустава и получил положительные результаты у 74% пациентов. Наилучшей схемой терапии являлась комбинация 2 инъекций по 2 мл ГК. В ряде работ были выполнены обзоры клинических исследований, опубликованных за последние 25 лет с использованием различных препаратов ГК.[7,18,19]

В канадском ретроспективном исследовании у 336 пациентов, страдающих ОА коленного сустава ( 458 суставов), получавших в течение 2-5 лет терапию препаратом Гилан GF 20 (перекрестносшитой ГК), было выявлено, что эффект терапии гиалуроновой кислотой зависил от степени тяжести структурных поражений при ОА и наличия или отсутствия явлений синовита.50 У пациентов с ранним артрозом коленного сустава были получены лучшие результаты, чем у пациентов с конечными стадиями ОА (72-91% в сравнении с 44-58%, соответственно), вне зависимости от вовлеченного отдела сустава (медиальный, латеральный или феморопателлярный) Эффективность гиалуроновой кислоты была снижена у пациентов с наличием синовита перед первой инъекций ГК, при этом 71% пациентов охарактеризовали результат лечения как лучше или намного лучше, но 7,3% охарактеризовали результат как «намного хуже» в сравнении с 70% и 1,1%, соответственно у пациентов без синовиального выпота (р=0,05). В последующем, в инструкции по применению препарата Гиалган появилось предупреждение о том, что препарат не должен применяться у пациентов с большим объемом внутрисуставного выпота. Применение ГК при рентгенологически умеренном ОА коленного сустава показано, в частности, за счет симптоматической эффективности. По этим данным, применение ГК в качестве терапии первой линии при наличии большого количества выпота не показано, даже после аспирации синовиальной жидкости. Это связано с тем, что наличие выпота в суставе обычно считается маркером воспалительного процесса при ОА с потенциальным риском ускорения разрушения хряща. [21] В острых ситуациях рекомендуется применение препаратов с более быстрым развитием эффекта, таких как кортикостероиды для внутрисуставного введения.[13,14] Препараты с медленным развитием эффекта, такие как ГК, могут применяться в сочетании с внутрисуставными инъекциями кортикостероидов [22] или начинаться на одну неделю позже на «сухом» коленном суставе для усиления действия кортикостероида и получения более длительного симптоматического эффекта. Различные исследования подтверждают эффективность вязкоэластичной концепции, однако применение ограничено ранним остеоартрозом. [23-25]

Концепция вязкообезболивания или визкоаналгизации. Основана также на идеях биомеханических свойств синовиальной жидкости, однако с акцентом больше на “биологические” нежеле “механические”. [26,27]

Инновацией в этой области стал препарат Synolis V-A, представляющий собой вязкоупругий, стерильный, апирогенный, изотонический, 2% раствор гиалуроната натрия, который заключен, в матрицу с сорбитола, с помощью запатентованной технологии сшивки молекул, (права на патент принадлежать компании APTISSEN). Гиалуронат натрия, используемый в Synolis V-A, синтезируется путем бактериальной ферментации и характеризуется больше средней молекулярной массой, равной 2000000Да.

Вязкоэластичное действие препарата Synolis V-A при остеоартрозе с клиническими проявлениями обусловлено высокой концентрацией и больше средней, молекулярной массой гиалуроната натрия, а также сшивкой с сорбитолом, который препятствует распаду гиалуроновой кислоты.

Вязкообезболивающий эффект Synolis V-A обезпечивается именно сшивкой гиалуроната натрия с сорбитолом. Обезболивающий эффект гиалуроновой кислоты сшитой с сорбитолом основан на механических и биологических свойствах самой ГК и эффектах связанных с сорбитолом.[23] Изучению этих эффектов посвящена работа John-Max Mongkhon с соавт 2014. Это исследование подтвердило позитивное влияние ГК/сорбитола при ОА через восстановление окислительно-восстановительного статуса, уменьшения апоптоза, воспаления и катаболизма, участвующих в повреждении хряща.

В отсутствии четких прогностических факторов, наилучшими показаниями для применения ГК/сорбитола (Synolis V-A) являются:

• Ранний ОА (1-2 стадия по Kellgren-Lawrence) коленного сустава, сопровождающийся болью, несмотря на проведение прочей медикаментозной и немедикаментозной терапии, с умеренными рентгенологическими признаками, отсутствием или небольшими проявлениями синовита при отсутствии механистических симптомов (которые могут служить показанием для операции под артроскопическим контролем5).
• ОА с выраженным синовитом, в сочетании с противовоспалительной терапией (кортикостероидами пролонгированного действия, НПВС итд).

Прочими показаниями могут быть:

• Выраженный болевой синдром при конечных (3-4 по Kellgren-Lawrence) стадиях ОА коленного сустава, в случаях когда противопоказано эндопротезирование коленного сустава или пациент отказывается от него.
• В качестве альтернативы терапии НПВС, если они противопоказаны, не переносятся или не эффективны.

 

Выводы.

1. основными концепциями применения препаратов гиалуроновой кислоты являются классическая концепция – вязкоэластичности и инновационная – вязкообезболивания.
2. Основные тенденции развития в системе лечении остеоартроза направлены на механические и биологические аспекты патогенеза, что находит отражение в механизме действия инновационных препаратов гиалуроновой кислоты.
3. Применение гиалуроната натрия сшитого с сорбитолом (Synolis V-A) является перспективным в лечении различных стадий остеоартроза.

 

 

 

Список литературы.

1. Lequesne M, Brandt K, Bellamy N et al. Guidelines for testing slow acting an disease modifying drugs in osteoarthritis. J Rheumatol 1994; 21(Suppl 41): 65-71.
2. Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science (GREES: osteoarthritis section): recommendations for the registration of drugs in the treatment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55:552-557.
3. Altman RD, Brandt K, Hochberg M et al. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of Osteoarthritis Research Society. Results of a workshop. Osteoarthritis Cartillage 1996; 4:217-243.
4. Bellamy N, Kirwan J, Altman RD et al. Recommendations for a core set of outcome measures for future phase III clinical trials in knee, hip and hand osteoarthritis: consensus development in OMERACT III. J Rheumatol 1997; 24: 799-802.
5. Desmarais MHL. Value of intra-articular injections in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1952; 11:277-281.
6. Aviad AD, Houpt JB. The molecular weight of therapeutic hyaluronan (sodium hyaluronate): how significant is it? J Rheumatol 1994; 21:297-301.
7. Abantangelo G, O’Regan M. Hyaluronan: biological role and function in articular joints. Eur J Rheumatol Inflam 1995; 15:9-16.
8. George E. Intra-articular hyaluronan treatment for osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1998; 57:637-640.
9. Brandt KD, Smith GN, Simon LS. Intraartricular injections of hyaluronan as treatment for knee osteoarthritis: what is the evidence? Arthritis Rheum 2000; 43: 1192-1203.
10. Adams ME, Lussier AJ, Peyron JG. A risk-benefit assessment of injections of hyaluronan and it’s derivates in the treatment of osteoarthritis of the knee. Drug Saf 2000; 23:115-130.
11. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 1993; 20(Suppl 39): 3-9.
12. Waddell DD: Viscosupplementation with hyaluronans for osteoarthritis of the knee: clinical efficacy and economic implications. Drugs Aging 2007; 24:629-642.
13. Altman RD, Hochberg MC, Moskowitz RW, Schnitzer TJ, members of the ACR subcommittee on osteoarthritis guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905-1915.
14. Pendleton R, Arden N, Dougados M et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutic trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2000; 59: 936-944.
15. Rydell NW, Balasz EA. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of osteoarthritis and on granulation tissue formation. Clin Orthop 1971; 80:25-32.
16. Peyron JG, Balasz EA. Preliminary clinical assessment of Na-hyaluronate injection into human arthritic joint. Pathol Biol (Paris) 1974; 22:731-736.
17. Weiss C., Balasz EA, St Onge R, Denlinger JL. Clinical studies of the intraarticular injections of Hyalon® (sodium hyaluronate) in the treatment of osteoarthritis of human knees. Semin Arthritis Rheum 1981; 11(Suppl1): 143-144.
18. Peyron JG. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis: state-of-the-art review. J Rheumatol 1993; 20(Suppl 39): 10-15.
19. Maheu E, Lamotte J, Lequesne M. Sel sodique de l’acide hyaluronique (hyaluronan) et gonarthrose. In: S DeSèze, A Ryckewaert, MF Kahn, D Kuntz, A Dryll, O Meyer, Th Bardin, Cl Guérin. L’actualité rhumatologique Paris, Expansion Scientifique Française, 1994: 324-339.
20. Lussier A, Cividino AA, McFarlane CA et al. Viscosupplementation with hylan for the treatment of osteoarthritis: findings from clinical practice in Canada. J Rheumatol 1996, 23:1579-1585.
21. Dougados M, Gueguen A, Nguyen M et al. Longitudinal radiologic evaluation of osteoarthritis of the knee. J

Rheumatol 1992; 19: 378-384.

22. Grecomoro G, Piccione F, Letizia G. Therapeutic synergism between hyaluronic acid and dexamethasone in the intra-articular treatment of osteoarthritis of the knee: a preliminary open study. Curr Med Res Opin 1992; 13:49-55.
23. Akmal M, Singh A, Anand A, Kesani A, Aslam N, Goodship A, Bentley G: The effects of hyaluronic acid on articular chondrocytes. J Bone Joint Surg Br 2005; 87:1143-1149.
24. Conrozier T, Balblanc JC, Richette P, Mulleman D, Maillet B, Henrotin Y, Rannou F, Piroth C, Hilliquin P, Mathieu P, Walliser-Lohse A, Rousselot I, Plattner V, Maillefert JF, Vignon E, Chevalier X: Early effect of hyaluronic acid intra-articular injections on serum and urine biomarkers in patients with knee osteoarthritis: An open-label observational prospective study. J Orthop Res 2012; 30:679-685.
25. Moreland LW: Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action. Arthritis Res Ther 2003; 5:54-67.
26. Heisel J, Kipshoven C: Safety and efficacy findings from a non-interventional study of a new hyaluronic acid/sorbitol formulation (GO-ON(R) matrix) for intra-articular injection to relieve pain and disability in osteoarthritis patients. Drug Res (Stuttg) 2013; 63:445- 449.
27. Bausani M: Assessing the efficacy of a viscosupplement combining hyaluronic acid and sorbitol (Synolis-VA) in patients with high grades knee osteoarthritis for whom corticotherapy is contraindicated. Osteoarthritis Cartilage 2013; 21:S270.