ГУ «Институт патологии позвоночника и суставов им. проф. М.И. Ситенко
АМН Украины»
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ И КОНЦЕПЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА ПРЕПАРАТАМИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
П.В. Болховитин
Ключевые слова: остеоартроз, гиалуроновая кислота, коленный сустав
Введение.
Остеоартроз (ОА) коленного сустава является распространенным заболеванием у лиц трудоспособного возраста.
Фармакологическое лечение ОА коленного сустава включает препараты симптоматического действия (с быстрым или медленным эффектом) и препараты структурно-модифицирующего действия. Данное разделение предлагается [1-4] вне зависимости от пути введения препарата (внутрь, в полость сустава или даже местно).
Лечение патологии суставов путем внутрисуставного введения препаратов появилась еще 1938 г.[5] С этого времени с различным успехом применялись многие препараты: солевые растворы, прокаин, осмиевая кислота, кортикостероиды (начиная с 1950-х годов) и, в более недавнее время, мукополисахаридная полисерная кислота, апротинин, орготеин и препараты гиалуроновой кислоты (ГК) с высокой концентрацией и молекулярной массой (которые, по мнению ряда авторов, обладают высокой эффективностью при остеоартрозе). [6,7] ГК обладает множественными биологическими эффектами. [8-10]
Цель.
Проанализировать современные концепции (вязкоэластичной защиты и вязкообезболивающего эффекта) и современные тендеции (увеличения молекулярной массы и концентрации) применения препаратов гиалуроновой кислоты при остеоартрозе.
Материалы методы.
Были изучены источники информации с данными различных клинических исследований препаратов гиалуроновой кислоты. А также собственные наблюдения за возникновением и развитием различных концепций и тенденций на фармакологическом рынке Украины.
Результаты и их обсуждение.
Существуют препараты ГК с различной концентрацией и молекулярной массой (Таблица 1). ГК является важным компонентом синовиальной жидкости и хрящевой ткани. Это полисахарид с высокой молекулярной массой, состоящий из длинных, не содержащих серы прямых цепочек дисахаридов различной длины, состоящей из N -ацетилглюкозамина. ГК играет ряд ключевых ролей в трофике хряща и регуляции среды в полости сустава. При ОА, молекулярная масса и концентрация ГК снижаются. В настоящее время клинические данные о том, что благоприятный эффект ГК при симптомах ОА связан с ее молекулярной массой является дискуссионным. [9]
Таблица 1
Современные препараты гиалуроновой кислоты, применяемые при остеоартрозе у человека
Торговое наименование | Производитель | Молекулярная масса (Дальтон) | % конц. р-ра | Количество в 1 дозе (мл) | Рекомендуемое количество иньекций на курс |
Ostenil® | Chemedica (Швейцария) | 1,200,000 | 1 | 2 | 5 |
Ostenil®Plus | Chemedica (Швейцария) | 1,400,000-1,600,000 | 2 | 2 | 2-3 |
Сингиал | Фармак (Украина) | 3,000,000 | 1 | 2 | 5 |
Гиалган® | Fidia (Италия) | 500-730,000 | 1 | 2 | 5 |
Synocrom | Cromapharma (Австрия) | 1,600,000 | 1 | 2 | 5 |
Synocrom Forte | Cromapharma (Австрия) | 2,100.000 | 2 | 2 | 3 |
Ostenil®Plus | Chemedica (Швейцария) | 1,400,000-1,600,000 | 2 | 2 | 2-3 |
Durolane | Smith&Nephew (США) | 1,000,000 | 2 | 3 | 1 |
Artz® (или Supartz®) (1987) | Seikagaku (Япония) | 600-1,200,000 | 1 | 2 | 5 |
Healon® (не выведен на рынок | Biotrics (США) | 2,000,000 | 1 | 2 | 2 |
Гиалган® (1988) | Fidia (Италия) | 500-730,000 | 1 | 2 | 5 |
Synvisc® (1992, Канада) | Genzyme (США) | 7,000,000 + гель | 1 | 2 | 3 |
NRD 101 | Roussel (Япония) | 1,8-2,000,000 | 1 | 2,5 | 5 в исследовании |
Orthovisc® | Anika (США) | 1,7-2,000,000 | 1 | 2 | 3 |
Adant® | Meiji Seika (Япония) | 600-1,200,000 | 1 | 2,5 | 5 |
Arthrum® | LCA (Франция) | 2,000,000 | 1 | 2 | 3 |
Hyalart® | Fidia (Италия) | 500-730,000 | 1 | 2 | 5 |
Исходя из этих данных возникла концепция вязкоэластичности визкосуплементации, которая базируется на механических свойствах ГА, которые в свою очередь зависят от молекулярной массы и концентрации. [11,12] За эталон данная концепция принимает молекулярную массу и концентрацию гиалуроновой кислоты в нормальной синовиальной жидкости. С точки зрения биомеханических свойств синовиальной жидкости – это имеет определенный смысл. Экзогенное введение гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой и концентрацией повышает амортизационные свойства синовиальной жидкости и припятствует дальнейшим дистрофическим изменениям со стороны суставного хряща и других внутрисуставных структур. С этой точки зрения имеет смысл применения ГА исключительно при раннем артрозе коленного сустава, когда дистрофические изменения не столь значительны.
Раннее был опубликован анализ рекомендаций по лечению ОА Американского Колледжа Ревматологии (ACR) и Европейской Лиги против Ревматизма (EULAR).[13,14] ACR рекомендует применение препаратов гиалуроновой кислоты (ГК) у отдельных пациентов, в то время как EULAR указывает, что «ГК, возможно, эффективна при ОА коленного сустава, но степень выраженности эффекта относительно невелика и пациенты, у которых возможна подобная терапия, определены недостаточно четко». Был выполнен обзор физиологических и фармакологических свойств ГК. [6-10] Литературные данные позволяют предположить, что первоначальная концепция «вязкоэластичности» [11,12]как механизма действия ГК недостаточна для объяснения долгосрочных клинических эффектов подобной терапии. Было показано, что ГК обладает множественными биологическими эффектами. [7] Более того, как было сказано ранее, гипотеза о том, что высокая молекулярная масса гиалуроновой кислоты является ключевым фактором ее клинической эффективности, недавно была поставлена под сомнение. [9] Aviad и Houpt предполагают, что концентрация ГК более важна, чем ее молекулярная масса. [6]
Первые исследования ГК при ОА коленного сустава у человека были выполнены в начале 1970-х годов Rydell и Balasz, [15] Peyron и Balasz [16] и, через несколько лет, Weiss и соавт. [17] В 1974 году, Peyron вводил 1, 2 или 3 мл ГК (Healon®) в 23 коленных сустава и получил положительные результаты у 74% пациентов. Наилучшей схемой терапии являлась комбинация 2 инъекций по 2 мл ГК. В ряде работ были выполнены обзоры клинических исследований, опубликованных за последние 25 лет с использованием различных препаратов ГК.[7,18,19]
В канадском ретроспективном исследовании у 336 пациентов, страдающих ОА коленного сустава ( 458 суставов), получавших в течение 2-5 лет терапию препаратом Гилан GF 20 (перекрестносшитой ГК), было выявлено, что эффект терапии гиалуроновой кислотой зависил от степени тяжести структурных поражений при ОА и наличия или отсутствия явлений синовита.50 У пациентов с ранним артрозом коленного сустава были получены лучшие результаты, чем у пациентов с конечными стадиями ОА (72-91% в сравнении с 44-58%, соответственно), вне зависимости от вовлеченного отдела сустава (медиальный, латеральный или феморопателлярный) Эффективность гиалуроновой кислоты была снижена у пациентов с наличием синовита перед первой инъекций ГК, при этом 71% пациентов охарактеризовали результат лечения как лучше или намного лучше, но 7,3% охарактеризовали результат как «намного хуже» в сравнении с 70% и 1,1%, соответственно у пациентов без синовиального выпота (р=0,05). В последующем, в инструкции по применению препарата Гиалган появилось предупреждение о том, что препарат не должен применяться у пациентов с большим объемом внутрисуставного выпота. Применение ГК при рентгенологически умеренном ОА коленного сустава показано, в частности, за счет симптоматической эффективности. По этим данным, применение ГК в качестве терапии первой линии при наличии большого количества выпота не показано, даже после аспирации синовиальной жидкости. Это связано с тем, что наличие выпота в суставе обычно считается маркером воспалительного процесса при ОА с потенциальным риском ускорения разрушения хряща. [21] В острых ситуациях рекомендуется применение препаратов с более быстрым развитием эффекта, таких как кортикостероиды для внутрисуставного введения.[13,14] Препараты с медленным развитием эффекта, такие как ГК, могут применяться в сочетании с внутрисуставными инъекциями кортикостероидов [22] или начинаться на одну неделю позже на «сухом» коленном суставе для усиления действия кортикостероида и получения более длительного симптоматического эффекта. Различные исследования подтверждают эффективность вязкоэластичной концепции, однако применение ограничено ранним остеоартрозом. [23-25]
Концепция вязкообезболивания или визкоаналгизации. Основана также на идеях биомеханических свойств синовиальной жидкости, однако с акцентом больше на “биологические” нежеле “механические”. [26,27]
Инновацией в этой области стал препарат Synolis V-A, представляющий собой вязкоупругий, стерильный, апирогенный, изотонический, 2% раствор гиалуроната натрия, который заключен, в матрицу с сорбитола, с помощью запатентованной технологии сшивки молекул, (права на патент принадлежать компании APTISSEN). Гиалуронат натрия, используемый в Synolis V-A, синтезируется путем бактериальной ферментации и характеризуется больше средней молекулярной массой, равной 2000000Да.
Вязкоэластичное действие препарата Synolis V-A при остеоартрозе с клиническими проявлениями обусловлено высокой концентрацией и больше средней, молекулярной массой гиалуроната натрия, а также сшивкой с сорбитолом, который препятствует распаду гиалуроновой кислоты.
Вязкообезболивающий эффект Synolis V-A обезпечивается именно сшивкой гиалуроната натрия с сорбитолом. Обезболивающий эффект гиалуроновой кислоты сшитой с сорбитолом основан на механических и биологических свойствах самой ГК и эффектах связанных с сорбитолом.[23] Изучению этих эффектов посвящена работа John-Max Mongkhon с соавт 2014. Это исследование подтвердило позитивное влияние ГК/сорбитола при ОА через восстановление окислительно-восстановительного статуса, уменьшения апоптоза, воспаления и катаболизма, участвующих в повреждении хряща.
В отсутствии четких прогностических факторов, наилучшими показаниями для применения ГК/сорбитола (Synolis V-A) являются:
Прочими показаниями могут быть:
Выводы.
Список литературы.
Rheumatol 1992; 19: 378-384.